研究背景
药物递送在医疗治疗中发挥着重要作用，将药物输送到机体特定部位，需要合适的药物递送载体来增强疾病治疗的疗效。近年来，纳米载体已成为一种新型的药物递送策略，它们可以实现药物在疾病组织中的选择性积累，减少治疗药物的副作用，提高化疗的疗效。为了改善药代动力学，增强病变部位的靶向递送、渗透和内化，实现药物控制释放，针对不同疾病的病理特征，开发了刺激响应型纳米复合材料。
刺激响应型纳米载体可以通过响应内源或外源刺激而改变其化学和/或物理性质。目前刺激响应纳米载体的研究主要集中在合成高分子和生物质材料。与合成高分子相比，生物质及其衍生物因其生物可降解性、生物相容性、天然丰度和独特化学结构等独特优势而受到越来越多的关注。尤其是基于生物质的纳米复合材料有望解决传统给药过程中难以实现的更好的水溶性、更精准的靶向性、特异的分散性和低毒性等问题，为多种疾病的有效治疗提供新的选择。
本文介绍并讨论了基于生物质的纳米复合材料的制备和应用，总结了这些纳米复合材料内源性和外源性刺激响应的最新研究进展。此外，讨论了尺寸、表面电荷、稳定性转换诱导的渗透、内化和响应药物释放的基本原理和机制。最后，对刺激响应性生物质基纳米复合材料存在的问题和未来的发展前景进行了思考，为设计用于智能药物输送的纳米复合材料提供了指导。
图1.用于药物输送的各种刺激响应性生物质纳米复合材料
基础药物模型对载体设计的影响
药物递送是指将药物有效递送至特定细胞或组织，从而提高治疗效果、减少不良反应。药物的官能团和润湿性是药物递送载体设计中的重要考虑因素，因为它们会影响药物与载体之间的相互作用，并最终影响药物递送效率。此外，药物分子的大小和形状也在确定合适的载体方面发挥作用。总的来说，为药物分子选择合适的载体需要考虑多种因素，包括药物分子的大小、形状、官能团和润湿性，以及载体本身的性质。
用于药物输送的刺激响应生物质纳米复合材料
人体内部微环境复杂，病变环境影响疾病的发生发展。在微环境中，感染、炎症、肿瘤等病理部位的pH值与正常组织不同。当pH变化时，刺激响应性纳米载体可以通过官能团的膨胀、收缩、裂解等来响应并释放封装的药物。此外，酶在人体中发挥着重要作用。组装的纳米载体可以通过酶转化为可拆卸的结构，导致尺寸缩。岳谏傅交疾『褪苌说淖橹，进一步释放封装的药物。
外源刺激主要通过能量干预（光、超声、磁、温度、辐射等）来破坏纳米载体结构，外源性刺激具有更精确的时空可调性，可以根据治疗的需要添加或去除外部刺激。基于上述刺激响应，刺激响应型纳米载体在抗癌、抗炎、抗菌等领域得到了快速发展，但由于刺激响应引起的细胞毒性，对人体产生了副作用。人们开发了各种基于刺激响应的生物质药物纳米载体来提高治疗效果。
在生物质材料中，多糖和蛋白质在刺激响应纳米载体的开发中得到了广泛的探索。它们的主链含有丰富的官能团（如氨基、羟基、羧基等），这使得它们易于修饰。此外，生物质材料还可以通过与其他材料杂交获得刺激响应性，实现药物输送，实现治疗与诊断的结合，或提高治疗效率。
图2.生物质的分类和起源
本综述总结了基于多糖（壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、环糊精、淀粉和纤维素）和蛋白质（明胶、丝素蛋白和胶原）的刺激响应性纳米载体的总体策略和进展，并介绍了其纳米复合材料的制备和在药物递送中的应用。
1、多糖
。1）壳聚糖
在酸性条件下，壳聚糖的氨基被质子化，可通过静电相互作用、氢键和偶极相互作用与溶液中其他带负电的阴离子或聚阴离子发生溶胶-凝胶转化过程，具有优异的pH响应性。此外，CS可以被溶菌酶和壳聚糖酶降解并转化为寡糖和单糖，促进药物在所需区域的释放。且在CS分子链上引入官能团或配体将增强其生物活性、响应性。本综述列出了具有内源性和外源性刺激响应性的CS的代表性修饰。
表1.用于药物输送的基于壳聚糖的刺激响应纳米复合材料
本文认为用于药物输送的壳聚糖基新型刺激响应纳米复合材料具有巨大潜力，但有必要开发基于羧化、硫醇化、酰化壳聚糖等水溶性壳聚糖衍生物的药物载体，以避免壳聚糖在生理pH下水溶性差的问题。
。2）海藻酸盐
海藻酸盐含有大量的-COO- ，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，且具有粘附性，可作为治疗粘膜组织的药物载体。由于海藻酸盐中-COO-的分子间相互作用，它可以通过与二价/三价阳离子离子交联形成水凝胶颗粒/珠子用于药物递送。
图3.基于藻酸盐的响应性纳米复合材料
海藻酸盐链的修饰可以赋予海藻酸盐基材料增强的或新颖的刺激响应特性。然而，由于海藻酸盐在体内缺乏可裂解海藻酸盐的酶，因此海藻酸盐本质上是不可降解的，因此针对刺激响应性海藻酸盐纳米载体的研究并不多。本综述认为，未来的研究人员可以重点关注海藻酸盐修饰后的降解，以及基于海藻酸盐的纳米载体响应各种体内外刺激的尺寸或电荷转换的研究。
。3）透明质酸
透明质酸（HA）是由D-葡萄糖醛酸和D- N-乙酰葡糖胺交替单元组成并通过β-1、3和β-1、4糖苷键连接而成的天然粘多糖。HA通过与细胞表面主要受体CD44特异性结合，可以调节细胞运动、粘附、分化和聚集等生理功能，此外，与CD44的结合使HA具有靶向肿瘤细胞的能力。在病变部位（如肿瘤组织）高表达的透明质酸酶可以降解HA以控制药物释放。下表列出了HA响应环境刺激的代表性修饰。
表2.用于药物递送的基于 HA 的刺激响应纳米复合材料
刺激响应性HA纳米载体可以设计用于响应内源性刺激和外源性刺激，因为它们在主动肿瘤靶向、HAase 降解和易于引入响应性配体方面具有巨大潜力。由于细胞内存在HAase，它可用于细胞器响应性药物递送和释放。然而，HA分子量对药物递送性能的影响尚未得到正确评估。此外，无论是体外还是体内实验，迄今为止所描述的实验都仅限于实验室的基础研究。纳米药物载体的工业化生产和临床应用还需进一步努力。
。4）纤维素
纤维素是地球上最丰富、最广泛、成本最低的天然多糖聚合物，通过β-1, 4-葡萄糖苷键连接的葡萄糖单元组成。纤维素被探索用于药物装载和药物控制释放应用。可以采用各种刺激条件来增强纤维素中的药物负载并实现受控释放。通过掺入pH敏感聚合物或修改纤维素结构以响应特定的pH条件，可以实现pH响应性药物从纤维素中的释放。例如，纤维素衍生物可以设计成在特定的pH范围内发生溶胀或溶解，从而实现受控的药物释放。纤维素的载药和控释的每种刺激条件可以根据具体的制剂、纤维素类型、药物特性和目标应用而变化。然而，由于体内缺乏纤维素降解酶，纤维素尚未广泛用于刺激响应性药物递送。
表3.用于药物递送的基于纤维素的刺激响应纳米复合材料
。5）淀粉
淀粉是一种含有葡萄糖吡喃环基团的聚合物，在生物医用材料中具有良好的应用前景。每种情况的具体效果可能会根据配方、淀粉类型、药物特性和预期应用而有所不同。通过掺入敏感聚合物或修饰淀粉结构可以实现淀粉的响应性药物释放。淀粉衍生物或制剂可设计为响应特定的pH、酶、氧化还原条件，从而实现受控药物释放。然而，天然淀粉存在一些缺点，如不溶于水、抗剪切力低、在各种温度和pH下稳定性差，与其他生物聚合物相比，这极大地限制了其应用。淀粉的改性有利于扩大其应用范围，相信未来淀粉基材料可以广泛应用于临床研究。
。6）环糊精
环糊精（CD）是淀粉酶水解形成的环状多糖，因其具有大环状结构、自组装、易于功能化和价格低廉等优点而被广泛应用于药物递送领域。与传统相互作用构建的刺激响应纳米载体相比，CDs与客体分子之间的非共价主客体相互作用在刺激下可以被更彻底地破坏。CD的主客体结构有利于药物包封，外壁的仲羟基赋予其亲水性并形成氢键网络。在碱性条件下能保持稳定，在酸性条件下水解，促进药物释放。然而，这些研究大多数仍然是基础研究，将这些创新从实验室转化为临床可行性仍然是一个艰巨的挑战。
。7）其它多糖
除上述多糖外，硫酸软骨素、果胶、葡聚糖和肝素等也用于药物递送。
表4.其他用于药物递送的基于多糖的纳米复合材料
2、蛋白质
。1）明胶
明胶是从动物胶原中提取的一种常用的生物质，它具有由18种氨基酸和肽交联而成的直链。明胶具有氨基，可以对刺激敏感的功能配体进行修饰，在药物递送方面具有巨大的应用前景。它可以被MMPs降解为低分子量多肽，从而引起药物释放。此外，氨基的质子化和去质子化引起的电荷变化以及羟基和羧基共同作用引起的亲水性变化，使明胶在肿瘤酸性环境中增强药物释放。上述研究表明，其在刺激下具有尺寸、表面电荷和稳定性转化的特性，促进明胶基纳米载体在病变组织中的渗透、摄取和药物释放。然而，明胶基纳米载体的缺点是，由于其亲水性和在水溶液中快速溶解的能力，它们无法实现药物的持续释放。此外，使用明胶纳米颗粒进行交联可能含有残留的化学交联剂（例如戊二醛、甲醛），这会导致体内毒性。
。2）丝素蛋白
丝素蛋白（SF）主要来源于蚕茧和蜘蛛丝，具有不溶性β-折叠晶体结构，含有通过二硫键共价结合在一起的重链和轻链。SF含有丰富且易于修饰的官能团，它们的修饰可以调节自组装和有效负载释放。SF是一种天然蛋白质，具有良好的生物相容性和生物降解性，引起的免疫和毒性反应极小。SF的结构和性质可以通过调整制备条件和加工方法来控制，以满足特定的药物输送要求。它可以通过物理交联或化学修饰来增强其载药能力，有效地封装和保护药物在特定条件下控释。虽然SF表现出响应性，但在实际应用中实现药物装载和释放的精确控制仍然是一个挑战，需要进一步优化材料和制造方法。
。3）其他蛋白质
其他蛋白质，如胶原蛋白（Col）、白蛋白和铁蛋白等，具有低毒性、生物可降解性和生物相容性的特点。胶原蛋白、BSA和铁蛋白可被溶酶体酶降解，氨基和羧基的质子化和去质子化可引起药物释放。然而，它们也有局限性，包括缺乏特异性、控制释放方面的挑战以及结构和稳定性方面的限制。对这些材料的性质和特性的进一步研究和优化将有助于推进它们在药物输送领域的应用。
3、多核苷酸
多核苷酸是基因表达的重要递质，具有选择性高、副作用低、无耐药性等特点。响应性多核苷酸药物递送系统可以通过调节pH、酶活性和温度等外部刺激来实现药物释放的精确控制。多核苷酸可以干扰基因表达或功能，可以用于治疗多种疾病。然而，多核苷酸药物也有一定的局限性。例如，多核苷酸药物容易被体内核酸酶降解，从而降低其稳定性和持久性。此外，它们需要克服细胞膜屏障才能进入细胞内空间并发挥作用，并且还可能与非预期的靶序列结合，导致脱靶效应并干扰正常细胞功能。克服细胞膜屏障、实现高特异性并最大限度地减少脱靶效应仍需要进一步研究。
图4.基于多核苷酸的响应性纳米复合材料
研究挑战
本综述认为，生物质是一种有前途的药物递送材料。然而，这项技术还需要克服一些挑战。主要挑战之一是蛋白冠的形成，研究人员需要制定策略来最大限度地减少蛋白冠的形成，或设计能够抵抗蛋白质吸附的生物质纳米载体。另一个挑战是需要靶向递送。研究人员试图通过将抗体、肽或适体等靶向部分整合到生物质纳米粒子的表面来克服这一挑战。此外，特定的应用也可能带来挑战。例如，基于生物质的纳米载体的使用可能受到药物稳定性和溶解度的限制，这可能会影响它们对某些药物的适用性。此外，基于生物质的纳米载体可能会受到生物降解和排泄的影响，从而影响其长期有效性和可持续性。
总之，为了应对这些挑战，研究人员可以采取各种策略。例如，他们可以尝试使用不同的生物质或组合来克服药物稳定性和溶解度的限制，并提高药物的释放和递送效率。此外，他们还可以采用不同的载体设计和制备方法来改善载体的生物降解和排泄特性，增强其长期有效性和可持续性。通过不断的研究和探索，我们相信这项技术将为药物治疗带来新的机遇和可能性。
与临床药物载体比较
将药物递送研究中使用的基于刺激响应的生物聚合物的载体与临床应用中使用的药物载体进行比较，将为了解其有效性和临床转化潜力提供有价值的见解。目前临床实践中使用的药物载体的一些例子包括脂质体、聚合物纳米颗粒、树枝状聚合物和基于蛋白质的载体。与传统药物载体相比，刺激响应性生物质具有毒性低、生物相容性和生物可降解性等优点。然而，在这些生物质广泛应用于临床之前，还需要解决一些挑战。生物质的不同来源和批次对其结构和性能有很大影响。因此，在广泛应用于临床之前，需要更多的研究来全面评估刺激响应性生物质用于药物递送的安全性和有效性。
结论与展望
本综述认为开发基于生物质的响应刺激的纳米复合材料用于药物递送是一种有效策略。功能化生物质已被广泛研究用于在各种疾病和损伤中利用内源性（pH、酶、GSH）和外源性刺激（温度、光、磁。┙幸┪锸渌。但该领域仍有很多探索的机会，需要重点关注以下两个主题：
。1）刺激的非特异性分布和仅依赖一种刺激可能会导致刺激反应性和靶向性不足。开发具有多重刺激响应和多重转换的纳米复合材料将进一步提高患病和受伤组织的靶向和渗透效果。
。2）纳米复合材料的尺寸、电荷、形状转变设计可以有效地渗透到癌性和炎症组织中。同样，它们可以进一步应用于需要有效渗透吸收和药物释放的其他领域，例如农药输送。
论文信息
相关研究成果以“Recent advances on stimuli-responsive biopolymer-based nanocomposites for drug delivery”为题发表于《Composites Part B: Engineering》。华南理工大学制浆造纸工程国家重点实验室、轻工科学与工程土耳其里拉兑换人民币肖人华硕士为论文第一作者，王小英教授和李晓云副教授为论文通讯作者。
该研究工作得到了制浆造纸工程国家重点实验室（202203、2022C01）等的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.compositesb.2023.111018