医用高分子材料由于具有良好的生物相容性，已经被广泛用于制备各类植入材料以治疗软组织相关的疾病。核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术是一种无创、无探测深度限制的软组织成像技术，是疾病治疗过程中人体无损成像的重要手段。高分子材料本身并不能提供充足的MRI信号，这使得手术后难以无损观察高分子植入材料及其周边软组织的状态，增加了治疗难度、医疗成本和安全风险。MRI可视化的医用高分子材料可以有效协助医生进行体内无创诊断，因而得到了广泛研究。近期，华南理工大学前沿软物质土耳其里拉兑换人民币王林格、于倩倩团队在《Giant》发文，开发了一种一步法制备MRI可视化超细纳米纤维的方法，即通过在静电纺丝的过程中原位合成MRI造影剂氢氧化钆（Gd(OH)3）并同步负载在聚对苯二甲酸乙二酯（PET）超细纤维中。PET纤维中亚纳米尺寸的Gd(OH)3相较于其团聚状态的T1弛豫效率（r1）增加了34倍，极大地提高了该种复合纤维在MRI下的造影能力；进一步实验结果证明该复合纤维极低造影剂用量情况下，实现了139天的动物体内阳性成像能力，为可核磁成像高分子体内植入材料的开发奠定了基础。
人用核磁共振成像（MRI）设备的信号主要由氢原子（1H）提供，然而高分子材料中所含氢原子的弛豫时间与人体组织相差较远，因而难以在MRI下提供有效的信号。目前，在MRI下可视化高分子纤维的方法主要是在纤维中负载磁性纳米材料。这些磁性材料可以改变纤维周围水分子的弛豫时间，使得纤维相较于体内环境具有更低（T2WI序列阴性造影）或更高（T1WI序列阳性造影）的信号强度。静电纺丝技术是制备有机/无机复合纤维的有效手段，但纳米材料在高分子基体中的团聚会极大地降低纤维的阳性造影效率，因此探索在高分子纤维中良好分散磁性造影剂的方法，对于探究粒子尺寸与阳性造影效率（r1）的关系、制备长效高阳性造影效率的生物医用纤维材料具有重要的科学意义。
本工作中，作者使用反应性凝固浴作为接收装置，在纺丝的同时将纺丝溶液中的Gd3+转变为MRI阳性造影剂Gd(OH)3并负载在PET纤维中（图1a）。通过在纺丝溶液中添加不同含量的Gd3+制备得到了一系列PET/GdX（X 为每100 g PET中Gd的量(g)）的复合纤维。未负载Gd的PET-NaOH纤维制备用于对照组。图1b和c展示了纤维的表面形貌与直径分布。
图1. 静电纺MRI可视化纤维。（a1）将Gd3+良好分散在PET溶液中；（a2）通过反应性凝固浴在纤维形成的过程的同时合成Gd(OH)3；（a3）纤维膜的实物照片；（b1）PET-NaOH与（b）PET/Gd0.3纤维的扫描电镜照片；（c）纤维直径与Gd负载量的关系
Gd(OH)3的聚集形态是影响其弛豫效率的重要因素，因此将纤维的超薄切片在透射电镜下进行观察。如图2a所示，PET纤维中Gd的负载浓度不超过0.5 g Gd/100 g PET时，Gd(OH)3能够以亚纳米尺寸被良好地分散，随着Gd负载量的增加，Gd(OH)3出现团聚且尺寸逐渐增大。
图2. （a1-a4）不同Gd负载量的PET纤维的透射电镜照片与傅里叶变换结果；（b）良好分散的Gd(OH)3可以与水分子高效耦合；（c）纤维的T1与T2弛豫时间与Gd(OH)3负载浓度的关系
低场核磁共振测试的结果（图2c）表明，纤维的T1弛豫效率（直线的斜率）在Gd(OH)3得到良好分散时高达r1 = 851.18 mmol·g-1·s-1。而Gd(OH)3团聚时，纤维的T1弛豫效率降低至r1 = 24.89 mmol·g-1·s-1 （仅为高效状态的1/34）。这一结果说明通过实现Gd(OH)3在PET基体中的良好分散可以极大地提高纤维的弛豫效率。
图3.（a1-a2）PET/Gd纤维的体外MRI照片；（b）纤维的轮廓分辨率测试；（c）PET/Gd纤维的力学性能；（d）细胞毒性测试结果；（e1）纤维浸出液的弛豫时间与（e2-e3）浸出液中Gd3+的浓度。
进一步对纤维的体外MRI成像能力进行测试（图3a和b），结果表明PET/Gd复合纤维具有强的阳性造影效果，并能够在MRI下清晰显示轮廓。作者对纤维的力学性能、细胞毒性与Gd(OH)3的释放速率也进行了全面测试（图3c - e），结果表明Gd在纤维中的负载量在不超过0.3 g/100 g PET时，PET/Gd纤维在弛豫效率、力学性能、细胞毒性等方面表现出良好的综合性能，因此下一步对低负载量的纤维进行体内MRI测试。
图4.（a）PET/GdX（X=0.1, 0.2, 0.3）纤维的大鼠MRI实验结果；（b）PET/Gd0.3纤维的信号强度拟合与成像寿命估算；（c）及其与商用造影剂Gd-DTPA成像效果比较
动物体内实验表明，PET/GdX（X=0.1, 0.2, 0.3）纤维在体内均表现为阳性造影（图4a），其中PET/Gd0.3纤维的信号强度最高，成像寿命最长。通过拟合MRI信号强度，可以计算得出其在大鼠体内的成像时间最长可达到139天（图4b）。MRI信号强度是判断纤维造影能力的关键参数，因此将PET/Gd0.3纤维与商用造影剂Gd-DTPA的成像效果进行比较（图4c）。可以看出，PET/Gd0.3纤维的信号强度与Gd-DTPA在推荐注射浓度时（0.1 mmol/L）的信号强度接近，即该超细复合纤维仅需1/330的Gd用量即可达到与商用传统注射型造影剂相近的MRI信号强度。
综上所述，本工作创新地设计并报导了一种一步法制备MRI可视化纤维的通用方法，验证了良好分散的磁性材料可以极大地提升高分子纤维的阳性造影能力，提供了一种与商用造影剂信号强度接近、成像寿命达到139天的长效MRI可视化纤维；同时，在力学性能、细胞毒性等方面表现出良好的综合性能，在生物领域具有极佳的应用前景。本工作为制备新型长效、高弛豫效率具有核磁成像活性的高分子复合纤维提供了新思路，为可核磁成像高分子体内植入材料的开发奠定了基础。
本文第一作者是华南理工大学博士生贾毅凡，通讯作者是华南理工大学王林格教授和于倩倩副教授。
One-step Method to Fabricate Poly(ethylene terephthalate)/Gd(OH)3 Magnetic Nanofibers Towards MRI-active Materials with High T1 Relaxivity and Long-term Visibility
Yifan Jia, Weiwen Yuan, Mengmeng Xu, Congyi Yang, Lei Chen, Shuo Wang, Paul D. Topham, Guoxuan Luo, Mo Wang, Yong Zhang, Guihua Jiang, Qianqian Yu, LinGe Wang
Giant 2022, 12, 100121
https://doi.org/10.1016/j.giant.2022.100121
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